引言
蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和克拉霉素等，是治疗癌症患者最有效的细胞*性药物，被国际临床指南广泛推荐应用于治疗成人和儿童多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，如乳腺癌、淋巴瘤和白血病等。然而，除了其抗肿瘤作用强、疗效显著外，蒽环类药物还可以引起许多*副反应。其中最严重的*副作用是心脏*性，具有剂量依赖性和不可逆性。此外，心脏*性的进展可能又会阻碍蒽环类药物的临床疗效，导致癌症患者不良的心脏结局并严重限制了其肿瘤原发病的治疗机会。综上，本文综述了近年来国内外对蒽环类药物诱导心脏*性（AIC）的临床表现、发病机制、监测手段以及防治的最新策略，为其合理、安全的临床应用提供了依据。
1.分类及临床表现
蒽环类药物诱导的心脏损伤通常表现为心律失常、心肌传导障碍、心肌病、心肌炎样综合征以及心力衰竭等。蒽环类药物的心脏*性根据发病时间可分为急性、早期和晚期心脏*性。
??1.1急性心脏*性：常在用药时、用药后数小时或数天内发生，通常为亚临床心脏损伤，主要表现为一过性心电生理改变，包括：心律失常(如室上性心动过速和室性早搏)、心肌传导异常（如二度II型房室传导阻滞和完全性心脏传导阻滞）及多种心电图异常（如非特异性ST－T改变、心室复极异常、QT间期延长、QRS波低电压）等，少数可出现急性冠状动脉综合征、急性心包炎－心肌炎综合征，这些改变是短暂的，一般是可逆的，不能预测心肌病的发生。
??1.2早期心脏*性：发生于化疗完成后数周或1年内，临床症状包括心动过速，呼吸困难，和体检时发现双心室功能障碍。其典型特征是左室收缩功能障碍，最终发展为扩张性心肌病或心力衰竭。
??1.3晚期心脏*性：19世纪90年代初在儿童癌症幸存者中被提出。发生在化疗后数年到数十年，多见于长期生存的肿瘤患者，表现为各种心律失常、心肌病、心力衰竭。晚期心脏*性的预后比其他类型的心力衰竭患者更差，甚至死亡率高达80％。
2.危险因素
AIC是一个多因素的过程，主要取决于药物和患者的相关因素。了解这些因素可能有助于减少心血管*副作用的发生和严重程度。
2.1.累积剂量
??药物的累积剂量是心脏*性发生发展的主要危险因素。AIC呈剂量依赖性，随着药物累积剂量的增加，充血性心力衰竭的发生率呈指数增长。国外研究显示，阿霉素在累积剂量mg/m2、mg/m2、mg/m2时引起有临床意义的左心室功能障碍（定义为射血分数低于正常值10％以下）的发生率分别为16％、32％和65％。Swain等人的Meta分析发现大约26％的患者在阿霉素累积剂量mg/m2时表现为慢性心力衰竭。但是，最近的研究发现即使限制蒽环类药物总剂量在相对较低的剂量(～mg/m2)下，发生心脏*性的风险仍在10％左右。因此，蒽环类药物的使用没有绝对的安全剂量。
2.2.年龄
??年龄是重要的危险因素。长期随访研究发现，接受大剂量蒽环类药物治疗的儿童超过60％的患者出现了心脏*性。此外，AIC的发生率随年龄的增长而增加，随访时间越长其发生率越高，这说明老年患者（65岁）也是发生AIC的高危人群。因此，儿童与老年患者均好发心脏*性。
2.3.性别
??研究发现女性患者蒽环类药物引起的充血性心力衰竭的风险较男性增加四倍。一项关于阿霉素治疗儿童癌症的研究显示，随着随访时间的延长和累积剂量的增加女性的心肌收缩功能明显低于男性，女性心脏*性风险增加的可能机制包括氧化应激差异、耐药基因以及机体组成的差异。
2.4.饮食
??低蛋白饮食和膳食铁负荷导致心脏*性显著增加。El－Demerdash等人[20]发现蛋白质营养不良将显著改变阿霉素和表阿霉素的药代动力学，是AIC发展的危险因素，营养缺乏的患者需要调整给药剂量。PanjrathGS等人报道,铁负荷的饮食明显增加蒽环类药物处理大鼠的心脏*性,体内铁的储存和组织中的生物利用度可能是AIC易感性的重要独立预测因素。
2.5.既往病史及其他
??临床上影响AIC的危险因素还包括：非裔美国人、体重、唐氏综合征、高血压病、糖尿病、冠心病、家族扩张型心肌病以及胸部放疗等。
3.发病机制
尽管蒽环类药物在癌症治疗中被广泛应用，但其心脏*性的机制目前还不完全清楚。多种复杂机制在AIC的发生发展中起着关键作用，主要包括(1)氧化应激的形成；(2)凋亡；(3)心脏肌小节和心脏发育；(4)基因表达与DNA活性。
3.1氧化应激的形成
??氧化应激被认为是AIC发生的最主要机制之一，主要依赖两种途径：依赖酶途径和非依赖酶途径。第一种途径是蒽环类药物被*素蛋白还原酶还原成半醌中间体，在分子氧作用下产生超氧阴离子(O2－)。这种从还原到氧化的一系列事件，叫做氧化还原循环，放大了对心肌细胞膜和线粒体的损伤。第二种途径是铁通过形成蒽环－铁复合物，引发Haber－Weiss或Fenton反应，进一步生成?O2－andH2O2。在生理条件下，H2O2是一种相对稳定、低*的分子，过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶均能消除。但是在病理条件下，H2O2和?O2－产生的高活性和*性的羟基自由基(?OH)可损伤所有大分子物质，包括脂类，核酸和蛋白质等。
3.2凋亡
心肌细胞富含线粒体，但缺乏过氧化氢酶，抗氧化能力弱，较其他组织更容易受到自由基的损害。心磷脂是线粒体内膜的阴离子磷脂，被认为是真核生物能量代谢中必不可少。心磷脂可以与多种蛋白质相互作用，不仅对线粒体的结构和功能而且对心脏的整体能量代谢和细胞存活都非常重要。蒽环类药物对心磷脂有很高的亲和力，导致蒽环类物质在心脏细胞内积聚，将促进线粒体活性氧(ROS)和活性氮类（RNS）的产生进而诱导心肌细胞凋亡。热休克蛋白家族(HSp)也可能在细胞凋亡的发生中起重要作用，并作为分子伴侣参与许多关键步骤的调控。动物研究证实，Hsp27的过表达可防止蒽环类药物诱导的细胞凋亡，这是由于Hsp27在调节氧化应激反应和维持线粒体功能方面发挥了保护作用。同样，Hsp10和Hsp60的过表达通过Bcl-2家族蛋白的修饰抗心肌细胞凋亡。
3.3心脏肌小节和心脏发育
临床使用蒽环类药物后所观察到的心脏结构变化包括肌原纤维丢失、纤维紊乱、线粒体肿胀和肌浆网破坏。肌联蛋白(Titin)是一个巨大的肌小节蛋白,是肌丝组装的模板，是促进舒张功能的分子弹簧。Titin极易受钙依赖性蛋白酶降解的影响。研究证实，蒽环类药物处理后，钙激活钙依赖性蛋白酶后降解Titin，导致心肌细胞坏死。
目前从钙依赖性蛋白酶到肌联蛋白的损伤途径尚未完全阐明。但是有研究显示，GATA-4是一种调节转录因子，在肌联蛋白的形成和出生后心肌细胞的存活中起着关键的作用。阿霉素对心肌细胞GATA-4和心肌锚连重复蛋白的同时耗竭导致了心肌纤维紊乱和AIC的整体病理生理。此外，蒽环类药物的*性与增加细胞内钙的水平导致肌浆网功能的破坏有关。综上所述，蒽环类药物通过对钙、心脏结构完整性和心脏再生的联合作用而破坏心脏收缩和舒张功能。
3.4基因表达与DNA活性
拓扑异构酶和非编码RNA在AIC的发生发展中起重要作用。蒽环类药物通过拓扑异构酶II插入DNA而发挥部分抗肿瘤作用。研究证实，拓扑异构酶IIβ的缺失可保护心肌细胞免受蒽环类药物诱导的DNA损伤，减少活性氧的产生。此外，特异性抑制拓扑异构酶IIα不仅可以治疗肿瘤，同时也可以预防AIC。线粒体拓扑异构酶I的保护作用也被证实，进一步强调这些酶的重要性。非编码RNA是预防AIC潜在的新靶点。研究证实，沉默Circ-Foxo3能够明显减弱AIC和CircRNA在Titin剪接过程中也起一定的调节作用。
4.心脏*性的监测
4.1.心电图
12导联常规心电图用于筛查蒽环类药物心脏*性引起的心律失常，而24小时动态心电图或事件记录仪则可用于寻找由心律失常或房室传导阻滞引起的晕厥的病因。
4.2.生化标志物
生化指标在LVEF明显改变之前可提示心肌损伤。蒽环类药物治疗后血清肌钙蛋白(TandI)增加是发现心脏损伤的敏感指标，用于心脏*性的早期诊断。此外，肌钙蛋白的增加对以后LVEF下降或临床心脏事件有预测价值。B型利钠肽（BNP）和NT-proBNP也被证明与心脏事件和亚临床心脏*性呈正相关，有证据表明它与舒张功能障碍有关，可依此评价心脏功能。
4.3.活组织检查
心内膜心肌活检是诊断蒽环类药物心脏*性的金标准，但具有创伤性，AHA/ACC/ESC建议仅在左室功能不全的原因诊断困难时才使用。
4.4.多门控血池成像（MUGA）
MUGA扫描是无创性，主要用于评估射血分数和局部室壁的运动和舒张功能，无法获得其他信息。此外，它对早期*性的检测不敏感。最大的缺点是辐射暴露。
4.5.超声心动图
超声心动图已成为监测化疗期间心功能不全的首选方法。研究证实，多普勒超声心动图可通过评估舒张功能早期发现AIC。左室射血分数（LVEF）是目前最常用的监测AIC的参数。尽管LVEF被广泛使用，但有证据表明它并不是监测AIC的敏感指标，而是心脏事件的一个强有力的预测因子。有研究发现，散斑跟踪二维超声心动图评估的整体纵向应变(GlS)比LVEF更为敏感，因为GLS在蒽环类药物治疗期间的变化先于LVEF的降低。
4.6.心脏磁共振（CMR）
CMR安全、无辐射，具有良好的空间分辨率和时间分辨率。但CMR往往受成本、研究时间、体内植入金属设备及晚期肾功能衰竭的限制。最近一项动物研究显示，心脏核磁共振T1加权像，特别是细胞外体积，可准确检测早期心脏*性和进行连续心脏*性监测。
5.防治策略
5.1.限制累积剂量
AIC最重要的危险因素是累积剂量。因此，限制累积剂量是降低心脏*性的重要措施之一。针对个体心脏敏感性的差异，尤其儿童和老年患者以及合并有基础疾病的高危患者应该适当调整药物剂量以降低心脏*性发生的风险。
5.2.改变给药方式
鉴于蒽环类药物与心脏*性之间的剂量依赖关系，改变给药方式也可以降低心脏*性的发生。循证证据显示，与口服药丸和快速静脉注射相比，持续缓慢静脉滴注可以降低蒽环类药物的峰浓度从而降低心脏损伤发生率。
5.3.脂质体蒽环类药物的应用
脂质体蒽环类药物包括：脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素和聚乙二醇包被的脂质体阿霉素，这些药物既提高了抗肿瘤的疗效，又减少了*副反应。其中聚乙二醇包被的脂质体阿霉素较前两者心脏*性的发生率更低。循证医学证据表明:使用阿霉素脂质体相比传统阿霉素剂型治疗可以显著提高晚期乳腺癌患者总缓解率及降低心脏*性,应为临床首选。
5.4.药物干预
5.4.1.铁离子螯合剂：右丙亚胺是指南推荐的减少心脏*性的唯一药物。它是EDTA的类似物，容易穿透细胞膜并在细胞内发生水解反应，水解产物不仅可以与游离态铁离子螯合，而且可以从Fe3+-蒽环类螯合物中夺取Fe3+，从而抑制自由基的产生，进而减少心肌细胞的凋亡和损伤。此外，有研究发现右丙亚胺在无铁无酶的情况下具有清除自由基和抗氧化的作用。然而，由于右丙亚胺可加重蒽环类药物引起的骨髓抑制，临床不建议常规使用。
5.4.2.他汀类药物：他汀类药物通过抗炎和抗氧化作用来减轻阿霉素所致的心脏*性。动物研究表明，他汀类药物预处理可以减轻氧化应激、促炎细胞因子和caspase诱导的细胞凋亡。与动物研究相一致，在对接受蒽环类药物化疗的女性乳腺癌患者的分析中，他汀类药物的使用会降低HF发生的风险。
5.4.3.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β受体阻滞剂：ACEI/ARB和β受体阻滞剂是治疗心力衰竭的一线药物。研究显示，ACEI和β受体阻滞剂对蒽环类药物引起的心脏功能障碍的长期发病率和死亡率有潜在的益处。但是，目前还没有确切的证据表明预防性使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂可以降低蒽环类药物诱发HF的风险。
5.4.4.抗氧化剂 虽然抗氧化剂能清除蒽环类药物所产生的自由基，但循证医学证据表明乙酰半胱氨酸、苯乙胺类、氨磷汀、辅酶Q和左旋肉碱以及维生素类等对AIC没有起到保护作用。研究证实，丹参酮ⅡA磺酸钠通过抗氧化抑制阿霉素导致的H9c2细胞凋亡发挥心肌保护作用。
5.4.5.新型抗心绞痛药雷诺拉嗪抑制心肌细胞动作电位中的晚期内向钠电流及改善能量代谢，对缓解AIC有效。
6.小结
蒽环类药物是广谱、强效的抗肿瘤药物，但其心脏*性的发生发展亦阻碍蒽环类药物的临床疗效并严重限制了其肿瘤原发病的治疗机会。需要进一步的前瞻性和多中心随机临床试验，以阐明AIC的分子机制，确定管理危险因素的新策略和评估早期AIC检测的新方法。此外，研发心脏*性小的新蒽环类药物，以提高癌症幸存者的生活质量和预期寿命也应该是药物研究的一个主要目标。
作者：李建锋 谢萍
专家简介
医学博士，主任医师，研究生导师，医院心血管病研究中心主任、心内一科主任，甘肃省医疗卫生中青年学术技术带头人。7年在德国海德堡大学Caritas医院和汉堡大学StGeorg医院的心导管室和电生理室作访问学者研修1年。擅长心血管内科常见多发病的诊治及疑难危重症的抢救治疗、冠心病的介入诊疗手术、尤其擅长心律失常的经导管射频消融术和永久性人工心脏起搏器的植入技术（包括ICD及CRT植入）；发表论文35篇，第1作者发表22篇，鉴定课题6项，获省级科技进步奖4项。
现为：
甘肃省医师协会心脏重症委员会主任委员
中华中医药学会甘肃省介入心脏病学分会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会甘肃省工作委员会主任委员
海峡两岸卫生交流协会心脏康复专业委员会甘肃省工作委员会主任委员
甘肃省医学会心血管病分会副主任委员
甘肃省医学会心电生理与起搏分会副主任委员
甘肃省医师协会高血压专业委员会副主任委员
甘肃省中西医结合学会心血管病专业委员会副主任委员
甘肃省医师协会睡眠医学专业委员会副主任委员
中国医师协会心血管内科分会委员
中国睡眠研究会西部委员会委员
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员
中国医师协会心血管内科医师分会预防与康复委员会委员
中华医学会心电生理和起搏分会电生理女医师联盟委员
海峡两岸医药卫生交流协会心脏康复专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会心律与心电分会心电学组委员
中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会委员
甘肃省老年医学学会第一届理事会理事
《中国心脏起搏与心电生理杂志》第七届编辑委员会委员
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